专业!专注!专心!

兴发娱乐|官网

示例图片三
网站首页 > 新闻资讯 > 业界资讯

深扒 | CAR-T领域的三国演义

2017-08-25 13:25:30 兴发娱乐|官网 阅读

谈起当下最新的肿瘤治疗技术,CAR-T无疑排在榜首。国内外从事CAR-T技术研究的公司很多,最著名的三家便是诺华Novatis、朱诺JUNO Therapeutics和凯特Kite Pharma


诺华更是在FDA专家审批环节拔得头筹,有望成为首个CAR-T药物的所有者。


凯特紧随其后,Axi-CelKTE-C19的商品名)已经完成BLA申报流程,目前进入FDA审批环节,进度上仅落后诺华两个月。


朱诺的首个CAR-T药物JCAR015 由于5例治疗相关死亡,其研发进程已经被终止。该公司将研发重心转到JCAR017,最早有望在明年上市。


三国演义的由来



刚接触CAR-T领域的人可能会有这样的疑问:为什么CAR-T技术第一梯队有三家公司,而且刚好是上述三家?答案其实很简单,这三家公司背后各有一位大牛,他们是最早一批从事CAR-T临床研究的科学家。


这三位大牛分别是美国国家癌症研究所(和凯特合作)的Steven A. Rosenberg、宾夕法尼亚大学(和诺华合作)的Carl H. June及纪念斯隆-凯特琳癌症中心(和朱诺合作)的Michel Sadelain(下图依次从左到右)。

QQ截图20170825131549.png


另外,朱诺和佛瑞德-哈钦森癌症研究中心及西雅图儿童研究所有密切合作,这三家单位参与了朱诺的创办,而Michel Sadelain本人也是朱诺的联合创始人之一。

值得一提的是,凯特的创始人Arie Belldegrun曾在Steven A. Rosenberg手下工作。



殊途同归


上述三位大牛中,Steven A. Rosenberg是肿瘤免疫治疗的老兵,目前已是77岁高龄。他的科研生涯就是一部肿瘤免疫的发展简史,从IL-2、肿瘤浸润淋巴细胞到最新的癌症疫苗都有涉及。早在1989年,以色列科学家Zelig Eshhar便设计了最早版本的CAR-T,因此受到Steven A. Rosenberg的邀请,去他的实验室做访问学者,而Steven A. Rosenberg也得以和CAR-T结缘。


Carl H. JuneCAR-T的偶遇带有浪漫而悲情的色彩。他本来的研究方向是改造T细胞,以杀死HIV病毒。然而,他的首任妻子于2001年死于卵巢癌,使他将研究重点转到利用T细胞治疗肿瘤。2003年,在一次会议上听到圣犹大儿童研究医院Dario Campana的报告后,Carl H. JuneDario Campana要了一些后者设计的CAR,而这也为后来的专利纠纷埋下伏笔。


2015年,诺华通过支付1225万美元和未来销售提成,和圣犹大儿童研究医院解决该纠纷。


Michel Sadelain是三位大牛中最年轻的。他的研究生阶段正好赶上上个世纪80年代基因治疗研究的浪潮,而他于彼时便有利用基因编辑技术改造T细胞以杀死肿瘤细胞的想法,尽管当时几乎没有人看好。博士毕业后,他去怀特海德研究所学习基因治疗技术,并于1992年成功实现T细胞基因编辑。后来Michel Sadelain到了纪念斯隆-凯特琳癌症中心工作,并于2003年证实经过改造的T细胞可以清除小鼠中的肿瘤。

Michel SadelainSteven A. RosenbergCarl H. June分享了CAR设计,Steven A. Rosenberg也表示美国国家癌症研究所的CAR-T工作很大部分要归功于Michel Sadelain



大牛的赛跑



有了动物实验的数据,接下来就是谁能首先在临床上证实CAR-T技术的疗效。此时,三位大牛之间由最初的合作分享转为竞争模式,展开诺贝尔奖潜在候选者卡位赛。

2010年,Steven A. Rosenberg首先在《Blood》杂志报道1例接受CAR-T治疗的病例。患者的淋巴瘤在治疗后萎缩,但没有痊愈。


真正的突破来自1年后Carl H. June的工作。他先后在《新英格兰医学》和《Sci Transl Med》杂志报道3例接受CAR-T治疗的病例,其中2例完全治愈。这极大地鼓舞了癌症研究领域,因为治愈是无数癌症研究人员和患者的终极梦想。


2012年,Emily Whitehead的成功治愈不仅使她本人成为家喻户晓的名人,也为CAR-T技术和Carl H. June做了一次极其成功的推广。截至目前,Emily依然健康快乐地活着。


尽管在CAR-T载体构建及制备方面做了大量工作,Michel Sadelain团队的临床研究却姗姗来迟。直到2013年,他才在《Sci Transl Med》杂志报道5例接受CAR-T治疗的病例。虽然病例数更多,影响力却不能和两年前Carl H. June的工作同日而语。


有意思的是,尽管Steven A. Rosenberg的临床工作提前1年发表,Carl H. June并没有在《新英格兰医学》的文章中引用该工作。这也引起Steven A. Rosenberg的抗议。另外,在诺华和圣犹大儿童研究医院的专利纠纷中,朱诺站在后者一边。


客观来说,三位大牛都为CAR-T技术的优化和临床应用做出巨大贡献。未来如果这个领域颁发诺贝尔奖,三位都有资格获得。Steven A. Rosenberg在肿瘤免疫领域的长久工作和贡献绝对当得起这个奖项,而Michel SadelainCarl H. June分别在基础和临床上的突破性工作对CAR-T技术的成功必不可少。

唯一的麻烦来自Zelig Eshhar的安排,他是公认的第一代CAR设计者,也有问鼎诺贝尔奖的资格。



第一代产品


比较三巨头第一代CAR-T产品的设计,朱诺和凯特相似程度更高,共刺激结构域都是CD28CAR则是通过逆转录病毒载体转染进T细胞。


诺华采用4-1BB,载体选择慢病毒。研究表明,采用CD28设计的CAR-T细胞在病人体内可以迅速增殖,见效快,但体内停留时间不长。这样的结果是病人在治疗初期副作用过大而死亡,并且容易复发。朱诺JCAR015先后出现的5个死亡病例跟这种设计应该有很大关系。在后续产品JCAR014JCAR017中,朱诺放弃CD28设计,转而采用4-1BB。采用CD28设计的凯特也报道2个死亡病例。


(下图来源于图片来源于Celgene公开资料

QQ截图20170825132138.png


在最近公布的诺华申报材料中,同样出现2例治疗相关死亡病例(在分析的97个病例中,共有5个死亡病例被认定为跟病情进展无关,而其中3例死于感染)。因此,很难说哪一种设计绝对安全。


有意思的是,病人在输注CAR-T细胞后,初期反应越剧烈,治愈的可能性越高,应验了杀敌一千,自损八百这句话。关键在于如何控制这些副作用。


在诺华的临床试验中,大部分病人出现不同程度的细胞因子释放综合症(CRS81.4%),而没有1例病人因为CRS而死亡。另外,研究表明儿童更容易挺过治疗初期的各种副作用。

关于下一代CAR-T的设计,综合已有的数据,4-1BB应该更有优势,即使安全性没有更高,治愈率方面是一个重要优势。与之相伴的问题是CAR-T细胞持续停留在体内,如果非特异杀伤作用明显,意味着病人要长期忍受带来的副作用。另外,开展临床试验时,相应医院处理各种治疗相关副作用的方案非常关键。



产品线比较


尽管诺华在CAR-T药物申报中先拔头筹,其产品线单一,目前唯一公开的在研产品是人人源化CD19-CAR-TCTL119)。去年,诺华更是大幅裁员从事CAR-T研发部门的员工。因此,CAR-T技术似乎不是诺华产品线的重点,除非首个CAR-T药物的上市改变公司管理层的决定。


相比诺华,朱诺和凯特更加专注于肿瘤免疫治疗,产品线更加丰富。尽管两家公司都涉足CAR-TTCR-T技术,朱诺的侧重点仍是CAR-T技术,而凯特在TCR方面有更多布局。


朱诺其他CAR的靶点包括CD22BCMAL1CAMMUC16ROR1LeY等,TCR的靶点有WT1

另外,朱诺还在开发“Armored”CAR技术,同时在T细胞中表达IL-12,加强CAR-T细胞的杀伤作用。朱诺另一个方向是CAR-T制备技术的系统化、自动化和集成化。国际合作方面,朱诺和药明康德建立战略合作关系。


凯特其他CAR的靶点包括BCMACLL-1,而TCR方面则有MAGE A3/A6HPV-16 E6 & E7KRASSSX-2等。凯特CAR-T技术的另一个方向是“Control”CAR,通过小分子控制CAR-T的激活。此外,凯特分别通过和Daiichi-Sankyo及复星医药合作,布局日本和中国市场。



展望


目前来看,短期内三巨头主导CAR-T领域的格局不会有较大改变,但也不排除技术突破带来某些企业的异军突起,例如Cellectis公司的通用型CAR-T技术。CAR-T领域将来是会一统中原抑或群雄并起,仍有待观察。不管产业界格局如何,大量的研发必然给目前无法治愈的某些癌症带来新的治疗手段,对病人来说意味着希望!





图文来自:博雅干细胞(如有侵权请及时联系)